Pirlo mang băng đội trưởng tuyển U-21 Ý tại giải Vô địch U-21 châu Âu năm 2000 (mang áo số 10 và đoạt danh hiệu cầu thủ xuất sắc nhất giải) và vào tới bán kết giải này năm 2002. Pirlo chơi cho tuyển quốc gia Ý từ Olympics 2000, sau đó đoạt huy chương đồng tại Olympics 2004.

World Cup 2006

Pirlo là một thành viên trong tuyển quốc gia Ý tham dự World Cup 2006.[34] Trong trận ra quân của Ý tại giải này, Pirlo ghi bàn mở tỉ số trận trước Ghana, và kiến thiết một đường bóng cho Vincenzo Iaquinta ấn định chiến thắng 2–0, sau đó anh được bầu làm "Cầu thủ của trận đấu".[35] Ở trận tiếp theo, anh kiến tạo cho Alberto Gilardino thực hiện một pha đánh đầu thành bàn cho Ý trong trận hòa 1-1 với tuyển Mỹ.[36]

Đến trận bán kết với Đức, anh lại có đường kiến tạo mang lại bàn mở tỉ số cho Ý, Ý thắng 2-0 chung cuộc và Pirlo lại được bầu làm "Cầu thủ của trận".[37] Đến trận chung kết với Pháp, cú sút phạt góc của anh đã đưa bóng tới đầu Marco Materazzi, giúp cầu thủ này cân bằng tỉ số 1-1, 10 phút sau khi Pháp có bàn thắng mở màn của Zidane. Trận đấu đi đến loạt sút luân lưu, Pirlo đã hoàn thành nhiệm vụ ghi bàn mở màn của loạt sút này[38][39] và lần thứ 3 được bầu làm cầu thủ chơi hay nhất trận. Kết thúc giải, anh xếp thứ 3 trong danh sách cầu thủ tiêu biểu của mùa giải, đoạt quả bóng Đồng và là cầu thủ kiến thiết bóng tốt nhất.[40]

Sau World Cup

Ngày 17 tháng 7 năm 2008, Pirlo ghi bàn từ chấm phạt đền giúp Ý đánh bại Pháp tại vòng bảng Euro 2008.[41] Ý sau đó thua Tây Ban Nha sau loạt sút luân lưu tại bán kết, đội mà sau đó đã lên ngôi vô địch.[42]

Tại World Cup 2010, Pirlo dính chấn thương nên đã không đá hai trận đầu của Ý tại vòng bảng.[43] Anh trở lại ở những phút cuối trận đấu với Slovakia, tuy rằng đã giúp đội chơi khá hơn ở những phút này, nhưng Ý vẫn thua 3-2 trước Slovakia và bị loại khỏi giải.[44]

Euro 2012

Pirlo đá 9 trận tại vòng đấu loại Euro 2012 ở Ba Lan và Ukraina[45], ghi 1 bàn thắng trong trận thắng 5-0 của Ý trước Đảo Faroe vào ngày 7 tháng 11 năm 2010.[46]

Với những màn trình diễn tốt tại Juventus, Pirlo được huấn luyện viên Ý bấy giờ là Cesare Prandelli trọng dụng.[47][48] Trong trận mở màn của Ý tại vòng loại Euro 2012, Pirlo có một pha căng ngang giúp đồng đội Antonio di Natale hạ gục thủ thành Cassillas trong trận hòa 1–1 với đương kim vô địch châu Âu Tây Ban Nha.[49] Pirlo cũng có một bàn thắng cho mình tại giải này từ cú sút phạt đẹp mắt vào lưới của Croatia tại trận tiếp theo vào ngày 14 tháng 6.[50] Ở trận cuối của vòng bảng với Ailen, Pirlo thực hiện một đường chuyền từ cú sút phạt góc cho Antonio Cassano ghi bàn mở tỉ số.[51] Ý sau đó thắng 2-0 và tiến đến trận tứ kết với vị trí nhì bảng C.[52]

Ngày 24 tháng 6, Pirlo có một trận đất xuất sắc trước đội Anh, trận mà Ý thắng 4-2 ở loạt sút luân lưu. Qua đó anh được bầu làm cầu thủ xuất sắc nhất trận.[53] Trong loạt sút luân lưu này, Pirlo đã hạ gục thủ thành Joe Hart từ pha sục bóng nhẹ nhàng nhưng hiểm hóc, được biết với tên cú sút Panenka, và được báo giới ca ngợi hết mực.[54][55][56]

Tại trận bán kết vào ngày 28 tháng 6 trước Đức, Pirlo một lần nữa được bầu làm cầu thủ chơi hay nhất trận, sau khi Ý hạ Đức với tỉ số 2-1.[57] Sau những màn trình diễn nổi bật, anh được kì vọng là sẽ giúp Ý hạ Tây Ban Nha ở trận chung kết, nhưng điều đó không xảy ra. Ý thất thủ trước Tây Ban Nha 4 trái không gỡ và Pirlo đành buồn bã nhìn các cầu thủ Tây Ban Nha lên ngôi vô địch châu Âu lần thứ 2 liên tiếp.

Cùng với Andrés Iniesta của Tây Ban Nha, Pirlo được 3 lần bầu làm "Cầu thủ của trận đấu" tại giải này (nhiều nhất), anh sau đó cũng được chọn vào đội hình tiêu biểu của giải đấu.